Блокаторы ат1 рецепторов препараты

По механизму действия блокаторы ангиотензиновых рецепторов очень похожи на ингибиторы АПФ. Они препятствуют образованию вещества, вызывающего сужение сосудов, и сосуды расширяются.

Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения проблем со здоровьем, но каждый случай носит уникальный характер.

Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему - начните с программы похудания. Это быстро, недорого и очень эффективно!


Узнать детали

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

Клиническая офтальмология. Медицинское обозрение. Выбор препарата для лечения артериальной гипертензии АГ остается непростой задачей.

В настоящее время в распоряжении врачей имеется не менее 7 групп антигипертензивных препаратов, 5 из которых являются, согласно современным международным и отечественным рекомендациям [1—3], препаратами первого ряда. С одной стороны, наличие множества препаратов обеспечивает врачу широкие возможности индивидуального подбора необходимого лечения в каждом отдельном случае, а с другой стороны, порождает проблему выбора конкретного лекарства.

Этот выбор необходимо осуществлять с учетом множества факторов, среди которых как особенности пациента и течения его болезни, так и свойства лекарственного препарата. Мать и дитя. В нашей базе более статей присоединяйтесь! Подписаться Условия использования Личный кабинет. Расширенный поиск. РМЖ - Русский медицинский журнал. Follow rusmedjournal. О статье. Рубрика: Кардиология. Авторы: Подзолков В. Для цитирования: Подзолков В.

Блокаторы АТ1—ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан. За последние годы требования, предъявляемые к лекарственным препаратам для лечения АГ, существенно изменились. Хотя снижение артериального давления АД само по себе остается важнейшей задачей антигипертензивной терапии [3], наличие у лекарства лишь антигипертензивного эффекта сегодня нельзя считать достаточным.

Современный препарат для лечения АГ должен отвечать комплексу требований. Во—первых, это антигипертензивная эффективность. Под ней сегодня понимается не только снижение АД как таковое, но и способность препарата оказывать стойкий антигипертензивный эффект, то есть возможность длительного удержания целевых значений АД на фоне лечения.

При этом желательно, чтобы препарат благоприятно влиял на суточный профиль АД и был эффективен в особых группах пациентов: у пожилых, у больных сахарным диабетом СД , при изолированной систолической АГ ИСАГ и др.

В—третьих, современный антигипертензивный препарат должен продемонстрировать влияние на конечные точки в ходе рандомизированных клинических испытаний РКИ. В—четвертых, современный антигипертензивный препарат должен быть безопасен. Под этим понимается не только благоприятный профиль нежелательных побочных явлений и общая переносимость лечения, но и отсутствие отрицательного влияния на различные органы и системы организма в долгосрочной перспективе. И, наконец, современный антигипертензивный препарат должен быть удобен в применении, предпочтительно 1 раз в сутки, что способствует повышению приверженности пациентов к лечению.

Но при этом за свою короткую историю они доказали соответствие всем предъявляемым требованиям в отличие от некоторых классов, по поводу которых продолжаются дебаты. Именно через активацию этих рецепторов по современным представлениям реализуется патологическое влияние высоких концентраций основного эффектора РААС ангиотензина II при сердечно—сосудистых заболеваниях рис. Первым классом препаратов, блокирующих РААС, внедренным в клиническую практику, стал класс ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента иАПФ.

Эти препараты прекрасно зарекомендовали себя в лечении АГ, ишемической болезни сердца ИБС , хронической сердечной недостаточности ХСН и хронических заболеваний почек. Однако, как известно, помимо классических АПФ—зависимых путей образования ангиотензина II, существуют и альтернативные, связанные с воздействием на ангиотензиноген и ангиотензин I химаз, катепсина G и калликреин—подобных ферментов. В результате резко снижается частота развития кашля — основного побочного действия иАПФ.

Первым синтетическим БРА, созданным еще в году кстати, раньше, чем первый ингибитор АПФ , был пептид саралазин [4]. Однако он обладал свойствами частичного агониста и мог использоваться только для парентерального введения. Впервые непептидные БРА были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80—х годов XX века и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов. Эти субстанции имели преимущества в виде достаточной абсорбции из желудочно—кишечного тракта, биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде ангиотензиновых рецепторов 1 типа [5].

В клиническую практику БРА были внедрены в г. Позднее были созданы валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и эпросартан. Основные фармакокинетические свойства современных БРА представлены в таблице 1. В современных рекомендациях по лечению АГ БРА рассматриваются как препараты первого ряда, подходящие для стартовой терапии неосложненной АГ [2,3].

Кроме того, выявленные в ходе клинических испытаний, дополнительные эффекты БРА позволили сформировать ряд дополнительных показаний для использования этих препаратов у больных АГ с поражением органов—мишеней, при различных клинических ситуациях и при наличии сопутствующих состояний табл. Важнейшей особенностью БРА является их уникальный профиль переносимости. Результаты множества РКИ неизменно показывают, что частота побочных эффектов при использовании препаратов этой группы даже в высоких дозировках крайне низка и сопоставима с плацебо.

Однако за последние годы накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о том, что и по основным фармакодинамическим эффектам, и по воздействию на конечные точки БРА не уступают другим классам антигипертензивных препаратов. В г. При этом было отмечено, что частота отмены терапии гораздо выше на фоне использования иАПФ, тогда как БРА лучше переносились пациентами и поэтому обеспечивали большую приверженность к лечению.

Одним из широко применяемых БРА является валсартан. Длительный период полувыведения около 9 ч , а также прочная связь с АТ1—рецепторами обеспечивает 24—часовое поддержание эффекта, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Более масштабные данные получены в ходе открытого многоцентрового рандомизированного испытания Val—MARC по оценке влияния снижения АД на концентрацию С—реактивного белка у больных АГ 2 ст.

При этом снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке 80— мг происходит с сохранением нормального суточного ритма [11]. Позднее эти данные получили подтверждение при объединенном анализе результатов 9 исследований, включивших пациента с АГ 1 ст. Показанная эффективность в широком диапазоне доз делает валсартан удобным для применения у больных АГ с различной степенью повышения АД и в комбинированной терапии, когда могут быть полезны невысокие дозировки препарата.

У 90 больных АГ 1—2 ст. Таким образом, время приема валсартана не влияет на стабильность его антигипертензивного действия. Эти данные имеют существенное значение, так как позволяют врачу более гибко использовать препарат, учитывать индивидуальные особенности пациента в условиях полиморбидности и неизбежной полипрагмазии.

В конечном итоге это может повысить приверженность к терапии, которая является непременным условием эффективного лечения АГ. При сопоставлении антигипертензивной эффективности валсартана и эналаприла у пациентов пожилого возраста степень снижения АД оказалась одинаковой [14].

Было показано, что оба препарата эффективно снижали САД, однако на фоне валсартана частота нежелательных явлений была в полтора раза ниже [16]. Таким образом, прием валсартана в ряде случаев может быть альтернативой обычному лечению АГ у пожилых больных.

Важно отметить, что БРА обладают выраженными органопротективными свойствами. Способность валсартана уменьшать выраженность ГЛЖ у пациентов с АГ продемонстрирована в нескольких исследованиях [18,19]. Показано, что терапия валсартаном уменьшает риск развития рестенозов и повторных вмешательств у пациентов, перенесших транслюминальную баллонную ангиопластику коронарных артерий [21,22].

К преимуществам БРА относится и их доказанный нефропротективный эффект, важнейшим компонентом которого является антипротеинурическое действие. В недавно опубликованном мета—анализе оценивали влияние БРА в сравнении с плацебо или другими антигипертензивными препаратами, а также комбинации БРА и иАПФ на протеинурию при хронической болезни почек [25]. Проанализировали данные 49 исследований всего пациент , включавших 72 сравнения с длительностью наблюдения от 1 до 4 мес.

Результаты мета—анализа показали, что БРА эффективнее плацебо и антагонистов кальция уменьшают протеинурию как на протяжении 1—4 мес. Интересно, что комбинация БРА и иАПФ оказалась более эффективной в уменьшении протеинурии, чем каждая из групп препаратов в отдельности. Эти данные позволили предположить, что валсартан способен уменьшать степень альбуминурии независимо от способности снижать АД.

Позднее антипротеинурическая эффективность валсартана при АГ и СД 2 типа получила подтверждение в японском открытом одноцентровом сравнительном исследовании SMART [27]. Доля пациентов, у которых отмечена ремиссия или регрессия МАУ, была достоверно больше в группе валсартана в сравнении с амлодипином.

И в этом исследовании на фоне приема валсартана отмечалось непрерывное прогрессивное уменьшение ОАК. Таким образом, вновь подтвердилось предположение о том, что валсартан уменьшает МАУ независимо от снижения АД. Пациентов рандомизировали в 3 группы, в которых валсартан назначался в одной из дозировок — , или мг в сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.

Влияние валсартана на конечные точки было убедительно продемонстрировано в исследования Jikei Heart Study, выполненном по инициативе исследователей [29]. Исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку через 3,1 года наблюдения отмечены достоверные преимущества валсартана. Важным положительным свойством БРА является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД у больных АГ, превосходя в этом отношении другие классы антигипертензивных препаратов.

Это свойство БРА представляется весьма значимым, поскольку неуклонный рост числа больных СД 2 типа во всем мире представляет собой важнейшую медико—социальную проблему. БРА отличаются благоприятным метаболическим профилем. Показано, например, что валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ [33].

Среди преимуществ БРА необходимо отметить и позитивное влияние на такой важнейший аспект качества жизни, как сексуальная функция у мужчин и женщин с АГ. Это было убедительно продемонстрировано для валсартана [35—37]. Возможно, это является одним из наиболее значимых факторов, объясняющих максимально длительное сохранение пациентами приверженности к назначенному лечению БРА [38].

Таким образом, блокаторы АТ1—ангиотензиновых рецепторов обладают выраженным антигипертензивным действием, комплексом органопротективных свойств и доказанным влиянием на важнейшие конечные точки. Литература 1. Guidelines Committee. J Hypertens ;21 6 — J Hypertens ; — Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов.

Pals D. A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. Kang P. Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin—angiotensin system. Am heart J. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin—converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension.

Ann Intern Med.

Клиническая офтальмология.

Ваш IP-адрес заблокирован.

Препараты подгрупп исключены. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы РААС посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами. РААС играет важную роль в регуляции АД , патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности ХСН , а также ряда других заболеваний. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью.

Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза. Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам в т. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы. АТ 1 -рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга. Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ 1 -рецепторами:.

Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др. Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы. Большое количество АТ 2 -рецепторов обнаружено в тканях плода в т. В постнатальном периоде количество АТ 2 -рецепторов в тканях человека уменьшается.

Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ 2 -рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения. АТ 2 -рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.

Показано, что количество АТ 2 -рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей в т. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток апоптоз. Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ 2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ 1 -рецепторов, и являются относительно слабо выраженными.

Стимуляция АТ 2 -рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т. Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа АТ 2 у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены. Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.

Из плаценты крыс выделен АТ 1с -подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна. АТ 3 -рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ 4 -рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ 4 -рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС. Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II.

Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС , являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ , антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ 1 -рецепторы, и др.

Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД. Однако к середине х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии.

При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил. Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на 3 основные группы:. По наличию фармакологической активности блокаторы АТ 1 -рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства.

Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени. Кроме того, АТ 1 -блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ 1 -рецепторов а также их активные метаболиты делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т. Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями один прямой и несколько опосредованных. Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ 1 -рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ 1 -рецепторов.

Показано, что их аффинность к АТ 1 - превышает таковую к АТ 2 -рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. Блокада АТ 1 -рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ 1 -рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина по принципу отрицательной обратной связи.

Блокада АТ 1 -рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др. В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ 1 -рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ 2 -рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина- 1—7. Ангиотензин- 1—7 образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС , оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие.

Эффекты ангиотензина- 1—7 опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, А Т x рецепторы. Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота NO. Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы.

Возможно, на фоне блокады АТ 1 -рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток. Таким образом, специфическая блокада АТ 1 -рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект.

На фоне блокады АТ 1 -рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие путем стимуляции АТ 2 -рецепторов , а также развивается действие ангиотензина- 1—7 путем стимуляции А Т x -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ 1 -рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы симпатических нейронов в ЦНС , они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации.

Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2—4 нед до 6 нед лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет. Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью.

Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией. Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия при мягкой артериальной гипертензии или в комбинации с другими гипотензивными средствами при умеренной и тяжелой формах. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками.

Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей по сравнению с ингибиторами АПФ переносимости. Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ 1 -подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка ГЛЖ.

В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ 1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т. Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ 1 -рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью. Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС , могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного.

Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, так как возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ 1 -рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ 1 -рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов. В связи с этим блокаторы АТ 1 -рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.

Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены. Для терапии антагонистами АТ 1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений.

С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, так как в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС , неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени например, при циррозе.

ПОСМОТРИТЕ ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Таблетки Валсартан для нормализации артериального давления

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (блокаторы АТ1-рецепторов)

По механизму действия блокаторы ангиотензиновых рецепторов очень похожи на ингибиторы АПФ. Они препятствуют образованию вещества, вызывающего сужение сосудов, и сосуды расширяются. В результате снижается артериальное давление. Блокаторы АТ 1 -рецепторов — самая молодая группа препаратов, хотя используется уже около 20 лет. Наиболее широкое применение получил первый представитель этой группы — лозартан козаар, лозап, лориста. К единственному недостатку блокаторов АТ 1 -рецепторов можно отнести их высокую стоимость.

Блокаторы АТ 1 -рецепторов обладают преимуществами ингибиторов АПФ и значительно реже дают побочные эффекты. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов — сравнительно новая группа препаратов, однако за последние 10 лет получены хорошие доказательства того, что они могут снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, в том числе у больных с сахарным диабетом и сердечной недостаточностью. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов чаще используют тогда, когда ингибиторы АПФ дают достаточный эффект, но вызывают выраженные побочные явления в частности, кашель.

Блокаторы АТ 1 -рецепторов нельзя принимать беременным. Не следует их принимать и при повышенном содержании калия в крови гиперкалиемии , сужении стенозе почечных артерий. Препараты этой группы принимают один раз в сутки в одно и то же время. Следует иметь в виду, что эффект т. Какие побочные реакции возможны при применении блокаторов АТ 1 -рецепторов? Препараты этой группы обычно хорошо переносятся. У большинства пациентов не отмечено побочных реакций при приеме блокаторов АТ 1 -рецепторов.

В некоторых случаях могут наблюдаться головокружение, крапивница, зуд. Значительное повышение их концентрации приводит к усилению обменных процессов на клеточном уровне, увеличению у клеток потребности в кислороде. Антагонисты рецепторов ангиотензина II Лекарственные препараты-антагонисты рецепторов ангиотензина II влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Механизм их действия заключается в блокировании рецепторов типа ангиотензина II и устранении следующих эффектов:.

Классификация рецепторов В основу классификации рецепторов положены следующие принципы Среда, в которой рецепторы воспринимают информацию экстеро-, интеро-, проприо- и другие рецепторы.

Природа адекватного раздражителя механо-, термо-, фото- и другие рецепторы. Свойства рецепторов Рецепторы обладают целым рядом свойств, из которых можно выделить следующие Специфичность рецепторов, т.

Так, слуховые рецепторы. Роль контактных рецепторов в проверке реальности Несмотря на то что образ тела является наиболее собственным и поразительно устойчивым, ибо постоянно сопутствует человеку, в то время как образ окружающего мира все время изменяется, он не отличается большой точностью и. Бета-блокаторы Эти препараты могут быть назначены врачом в независимости от того, каким из вышеупомянутых трех методов вы лечитесь.

Бета-адреноблокаторы блокируют действие тиреоидных гормонов, циркулирующих в тканях организма. В результате у больного заметно. Блокаторы протонной помпы К препаратам этой группы относят: омепразол омез, омипикс , эзомепразол нексиум , ланзопразол эпикур, ланзап , пантопразол, рабепразол париет. Их механизм действия и дозы подробно описаны выше. Омепразол разными изготовителями производится в. Обладает антисекреторным действием, снижая как содержание в желудочном секрете соляной кислоты и пепсина, так и объем секреции в целом.

Механизм работы рецепторов обоняния Молекулы ароматических веществ, попадающие с током воздуха в носовую полость, растворяются в слизи, покрывающей обонятельный эпителий, и взаимодействуют с рецепторными белками, содержащимися в мембране ресничек обонятельных.

Бета-блокаторы Препараты этого класса способствуют нормализации пульса и снижению АД. Противопоказаниями к приему ББ являются бронхиальная астма и сахарный диабет, однако в большинстве случаев при лечении бета-блокаторами обострения указанных заболеваний не. Как прожить без инфаркта и инсульта Антон Владимирович Родионов Блокаторы ангиотензиновых рецепторов блокаторы АТ1-рецепторов. Поделитесь на страничке.

А ртериальная гипертензия АГ остается актуальной проблемой в современной кардиологии, являясь одним из основных факторов риска ИБС, сердечной недостаточности СН , мозгового инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, хронической почечной недостаточности ХПН [19].

Блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан

В г. Спустя почти 50 лет после этого, в г. Синтез ангиотензина II Браун-Менендесом и Пейджем явился еще одной ступенью на пути к оценке физиологической роли ренин-ангиотензи-новой системы. Разработка первых ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы в х годах тепротида, саралазина, а затем — каптоприла, эналаприла и др.

Следующим событием стало создание соединений, селективно блокирующих рецепторы ангиотензина II. Их избирательная блокада является принципиально новым подходом к устранению негативных эффектов активации ренин-ангиотензиновой системы. Создание этих препаратов открыло новые перспективы в лечении АГ, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии.

В соответствии с классическими представлениями основной эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин II образуется в системном кровотоке в результате каскада биохимических реакций. Skeggs и группа специалистов из Кливленда установили, что ангиотензин представлен в циркулирующей крови двумя формами: в виде декапептида и октапептида, впоследствии получивших название ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I образуется в результате его отщепления от ангиотензиногена, вырабатываемого клетками печени. Реакция осуществляется под действием ренина. В дальнейшем этот неактивный декаптид подвергается воздействию АПФ и в процессе химической трансформации превращается в активный октапептид ангиотензин II, являющийся мощным вазоконстрикоторным фактором. Помимо ангиотензина II физиологические эффекты ренин-ангиотензиновой системы осуществляются еще несколькими биологически активными веществами.

Наиболее важным из них является ангиотензин , образующийся преимущественно из ангиотензина I, а также в меньшей степени — из ангиотензина II. На секрецию альдостерона он, в отличие от ангиотензина II, не оказывает влияния. Под воздействием протеиназ из ангиотензина II образуется еще несколько активных метаболитов — ангиотензин III, или ангиотензин и ангиотензин IV, или ангиотензин С ангиотензином III связаны процессы, способствующие повышению АД, — стимуляция рецепторов ангиотензина и образование альдостерона.

Исследования последних двух десятилетий показали, что ангиотензин II образуется не только в системном кровотоке, но и в различных тканях, где обнаружены все компоненты системы ренин—ангиотензин ангиотензиноген, ренин, АПФ, рецепторы ангиотензина , а также выявлена экспрессия генов ренина и ангиотензина II. Значение тканевой системы обусловлено ее ведущей ролью в патогенетических механизмах формирования заболеваний сердечно-сосудистой системы на органном уровне.

В соответствии с концепцией о двухкомпонентности ренин-ангиотензиновой системы системному звену отводят ведущую роль в ее кратковременных физиологических эффектах. Тканевое звено ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает долговременное действие на функцию и структуру органов. Вазоконстрикция и освобождение альдостерона в ответ на стимуляцию ангиотензином являются немедленными реакциями, возникающими в течение секунд, в соответствии с их физиологической ролью, которая заключается в поддержке кровообращения после кровопотери, дегидратации или при ортостатических изменениях.

Другие эффекты — гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность — развиваются в течение длительного периода. Для патогенеза хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы медленные ответы, осуществляемые на тканевом уровне, более важны, чем быстрые, реализуемые системным звеном ренин-ангиотензиновой системы. Было выявлено, что накопление ангиотензина II продолжается, несмотря на почти полную блокаду АПФ с помощью его ингибитора эналаприла.

В последующем было установлено, что на уровне тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы образование ангиотензина II происходит без участия АПФ. Превращение ангиотензина I в ангиотензин II осуществляется с участием других ферментов — тонина, химаз и катепсина. Эти специфические протеиназы способны не только конвертировать ангиотензин I в ангиотензин II, но и отщеплять ангиотензин II непосредственно от ангиотензиногена без участия ренина. В почках содержание ангиотензина II в два раза превосходит содержание его субстрата ангиотензина I, что свидетельствует о превалировании альтернативного образования ангиотензина II непосредственно в тканях органа.

Основные эффекты ангиотензина II осуществляются через его взаимодействие со специфическими клеточными рецепторами. У человека обнаружены только АТ1, — и АТ2-рецепторы.

Ранее считали, что АТ1А- и АТ2В-подтипы имеются только у животных, но в настоящее время они идентифицированы и у человека. Функции этих изоформ окончательно не ясны.

АТ1А-рецепторы превалируют в гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, яичниках и в гипоталамусе. Преобладание АТ1А-рецепторов в гладких мышцах сосудов свидетельствует об их роли в процессах вазоконстрикции. В связи с тем что АТ1В-рецепторы превалируют в надпочечниках, матке, передней доле гипофиза, можно полагать, что они вовлечены в процессы гормональной регуляции.

Предполагается наличие АТ1С — подтипа рецепторов у грызунов, однако точная их локализация не установлена. Известно, что все сердечно-сосудистые, а также экстракардиальные эффекты ангиотензина II опосредуются преимущественно через АТ1 -рецепторы. Они обнаружены в тканях сердца, печени, мозга, почек, надпочечников, матки, эндотелиальных и гладкомышечных клетках, фибробластах, макрофагах, периферических симпатических нервах, в проводящей системе сердца.

Об АТ2 -рецепторах известно значительно меньше, чем о рецепторах АТ1-типа. АТ2 -рецептор впервые был клонирован в г. Во взрослом организме АТ2-рецепторы представлены в высоких концентрациях в мозговом слое надпочечников, в матке и яичниках, обнаружены они также в сосудистом эндотелии, сердце и различных областях мозга.

В эмбриональных тканях АТ2-рецепторы представлены значительно шире, чем во взрослых и являются в них преобладающими. То, что АТ2-рецепторы наиболее широко представлены в тканях плода и их концентрация резко снижается в первые недели после рождения, свидетельствует об их роли в процессах, связанных с клеточным ростом, дифференциацией и развитием.

Считают, что АТ2-рецепторы опосредуют апоптоз — запрограммированную гибель клетки, являющуюся закономерным следствием процессов ее дифференциации и развития.

Благодаря этому стимуляция АТ2-рецепторов оказывает антипролиферативное действие. АТ2-рецепторы считают физиологическим противовесом АТ1-рецепторов. Очевидно, они контролируют избыточный рост, опосредованный через АТ1-рецепторы или другие факторы роста, а также уравновешивают вазоконстрикторный эффект стимуляции АТ1-рецепторов. Полагают, что основным механизмом вазодилатации при стимуляции АТ2-рецепторов является образование оксида азота NО эндотелием сосудов.

Влияние ангиотензина II на сердце осуществляется как прямо, так и опосредованно — через повышение симпатической активности и концентрации альдостерона в крови, увеличение постнагрузки вследствие вазоконстрикции.

Прямое действие ангиотензина II на сердце заключается в инотропном эффекте, а также в усилении роста кардиомиоцитов и фибробластов, что способствует гипертрофии миокарда. Ангиотензин II участвует в процессах прогрессирования сердечной недостаточности, вызывая такие неблагоприятные эффекты, как повышение пред- и постнагрузки на миокард в результате веноконстрикции и сужения артериол с последующим увеличением венозного возврата крови к сердцу и повышением системного сосудистого сопротивления; альдостеронзависимую задержку жидкости в организме, ведущую к увеличению объема циркулирующей крови; активацию симпатико-адреналовой системы и стимуляцию процессов пролиферации и фиброэластоза в миокарде.

Взаимодействуя с АТ,-рецепторами сосудов, ангиотензин II оказывает вазоконстрикторное действие, приводящее к повышению АД. Повышению ОПСС способствует также обусловленная ангиотензином II гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, гиперпродукция коллагена стенкой сосудов, стимуляция синтеза эндотелина, а также инактивация NO-обусловленной релаксации сосудов.

Вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II в различных отделах сосудистого русла неодинаковы. Наиболее выраженная вазоконстрикция вследствие его воздействия на АТ,-рецепторы наблюдается в сосудах брюшины, почек и кожи.

Менее значимый вазоконстрикторный эффект проявляется в сосудах мозга, легких, сердца и скелетных мышц. Почечные эффекты ангиотензина II играют существенную роль в регуляции уровня АД. Активация АТ1-рецепторов почек способствует задержке натрия и, следовательно, жидкости в организме. Этот процесс реализуется посредством увеличения синтеза альдостерона и прямого действия ангиотензина II на проксимальный отдел нисходящего канальца нефрона. Сосуды почек, особенно эфферентные артериолы, чрезвычайно чувствительны к ангиотензину II.

Повышая сопротивление афферентных почечных сосудов, ангиотензин II вызывает уменьшение почечного плазмотока и снижение скорости клубочковой фильтрации, а сужение эфферентных артериол способствует увеличению клубочкового давления и появлению протеинурии. Локальное образование ангиотензина II оказывает определяющее влияние на регуляцию функции почек. Эффекты, обусловленные влиянием ангиотензина II на ЦНС, проявляются центральными и периферическими реакциями.

Воздействие ангиотензина на центральные структуры вызывает повышение уровня АД, стимулирует высвобождение вазопрессина и адренокортикотропного гормона. Активация ангиотензиновых рецепторов периферических отделов нервной системы приводит к усилению симпатической нейротрансмиссии и угнетению обратного захвата норадреналина в нервных окончаниях. Другие жизненно важные эффекты ангиотензина II — это стимуляция синтеза и освобождения альдостерона в клубочковой зоне надпочечников, участие в процессах воспаления, атерогенеза, регенерации.

Все эти реакции играют важную роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы. Попытки достичь блокады ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецепторов предпринимались давно. Основой для создания первого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов явились исследования японских ученых, которые в г.

Timmermans был синтезирован непептидный антагонист ангиотензина II лосартан, ставший прототипом новой группы антигипертензивных средств. Применяется в клинике с г. В дальнейшем был синтезирован ряд блокаторов АТ1-рецепторов, однако в настоящее время клиническое применение нашли только несколько препаратов. Они различаются между собой по биодоступности, уровню абсорбции, распределению в тканях, скорости элиминации, наличию или отсутствию активных метаболитов.

Эффекты антагонистов ангиотензина II обусловлены их способностью связываться со специфическими рецепторами последнего. Обладая высокой специфичностью и предотвращая действие ангиотензина II на уровне тканей, эти препараты обеспечивают более полную блокаду ренин-ангиотензиновой системы по сравнению с ингибиторами АПФ. Преимуществом блокаторов АТ1-рецепторов перед ингибиторами АПФ является также отсутствие повышения уровня кининов при их применении. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, обусловленных накоплением брадикинина, как кашель и ангионевротический отек.

Блокада АТ1-рецепторов антагонистами ангиотензина II приводит к подавлению его основных физиологических эффектов:. Основным гемодинамическим эффектом блокаторов АТ1-рецепторов является вазодилатация и, следовательно, снижение уровня АД. Антигипертензивная эффективность препаратов зависит от исходной активности ренин-ангиотензиновой системы: у больных с высокой активностью ренина они действуют более сильно. Механизмы, через которые антагонисты ангиотензина II снижают сосудистое сопротивление, следующие:.

Все блокаторы АТ1-рецепторов оказывают длительное антигипертензивное действие, которое продолжается в течение 24 ч. Оно проявляется через 2—4 нед терапии и достигает максимума к 6—8-й неделе лечения.

Большинство препаратов оказывают дозозависимое снижение АД. Они не нарушают его нормальный суточный ритм. Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют, что при длительном назначении блокаторов ангиотензиновых рецепторов в течение 2 лет и более устойчивость к их действию не развивается.

Блокаторы АТ1-рецепторов не снижают уровень АД, если он находится в пределах нормальных значений. При сравнении с антигипертензивными препаратами других классов отмечено, что блокаторы АТ1-рецепторов, оказывая аналогичный антигипертензивный эффект, вызывают меньше побочных эффектов и лучше переносятся больными.

Это может быть обусловлено как уменьшением периферической симпатической активности, так и центральным действием препаратов вследствие угнетения активности тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы на уровне структур головного мозга. Особенно важное значение имеет блокада активности этой системы непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

Блокаторы АТ1-рецепторов не только угнетают факторы роста, действие которых опосредуется через активацию АТ1-рецепторов, но и воздействуют на АТ2-рецепторы.

Подавление АТ1-рецепторов способствует усилению стимуляции АТ2-рецепторов вследствие увеличения содержания ангиотензина II в плазме крови.

Стимуляция АТ2-рецепторов замедляет процессы роста и гиперплазии гладких мышц сосудов и эндотелиальных клеток, а также подавляет синтез коллагена фибробластами. Влияние блокаторов АТ1 -рецепторов на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение влечении ишемической и гипертензивной кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ИБС.

В экспериментальных работах показано, что препараты этого класса повышают коронарный резерв. Это связано с тем, что колебания коронарного кровотока зависят от тонуса коронарных сосудов, диастолического перфузионного давления, конечно-диастолического давления в ЛЖ—факторов, модулируемых антагонистами ангиотензина II. Блокаторы АТ1-рецепторов также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Почки — орган-мишень при АГ, на функцию которого блокаторы АТ1-рецепторов оказывают существенное влияние.

А ртериальная гипертензия АГ остается актуальной проблемой в современной кардиологии, являясь одним из основных факторов риска ИБС, сердечной недостаточности СН , мозгового инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, хронической почечной недостаточности ХПН [19].

Отмечено достоверное влияние систолической АГ на летальность вследствие ИБС и общую летальность [44]. У больных с АГ повышается риск развития всех клинических форм ИБС, включая стенокардию, инфаркт миокарда, внезапную смерть, при этом увеличение риска пропорционально тяжести АГ.

Ожидаемая продолжительность жизни больных АГ, не получающих лечение, на 4—16 лет меньше, чем у лиц с нормальным АД [7]. АГ — это патологическое состояние, при котором повышение АД обусловлено не естественными потребностями организма при каких-либо физиологических ситуациях, а является следствием разбалансировки системы регуляции АД [9].

Значительной является связь электрокардиографических признаков ГЛЖ с развитием мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточностью. ГЛЖ, по эхокардиографическим критериям, сочетается со значительным увеличением риска смерти, независимо от наличия или отсутствия сопутствующей ИБС.

Функциональные и структурные изменения внутримозговых артерий у больных ГБ являются причинами различных неврологических и психических расстройств, предрасполагают к развитию инсульта, преходящих нарушений мозгового кровообращения. В изучении генеза АГ достигнуты значительные успехи, что имеет большое значение для разработки средств эффективной патогенетической терапии, направленной на снижение АД, уменьшение степени поражений органов-мишеней и улучшение отдаленного прогноза жизни пациентов.

Именно гиперсимпатикотония инициирует каскад регуляторных нарушений, влияющих на уровень АД: 1. Увеличение сократимости левого желудочка и ЧСС. Стимуляция норадреналином НА , выделяющимся в синаптическую щель, a 1 —адренорецепторов гладкомышечных клеток ГМК артериол, что ведет к повышению сосудистого тонуса и ОПСС. Стимуляция, через b—адренорецепторы, ЮГА почек, что приводит к активации ренин—ангиотензиновой системы РАС : ангиотензин А II способствует повышению тонуса сосудистой стенки, альдостерон — задержке натрия и увеличению ОЦК.

Веноконстрикция, возникающая под действием НА, ведет к увеличению венозного возврата к сердцу, повышению преднагрузки и МОК. Таким образом, на фоне гиперактивации САС, повышается активность целого ряда прессорных механизмов активации АД.

Механизмы действия и компоненты РАС подробно изучены. На этом основании, разработаны и широко применяются препараты, являющиеся антагонистами РАС ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента АПФ и блокаторы АТ 1— рецепторов ангиотензина , обладающие высокой эффективностью и признанные перспективными при терапии АГ. Известно о существовании циркулирующей и локальных тканевых, действующих внутри определенных органов РАС.

Эффекторы РАС, взаимодействуя с рецепторами разичных типов, выполняют прессорную и депрессорную функции. Циркулирующая РАС представляет собой ферментативно—гормональную систему, основными компонентами которой являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензиновые пептиды AI, AII , АПФ, и специфические рецепторы для ангиотензиновых пептидов.

Синтез ренина в почках происходит в ЮГА, а также в проксимальных почечных канальцах. Ренинвысвобождается в кровь под влиянием активации b 1 — и b 2 —адренорецепторов на мембранах клеток ЮГА, снижения давления в афферентных артериолах почечных клубочков, уменьшения содержания ионов хлора и натрия в клубочковом фильтрате, Пг, простациклина, паратиреоидного гормона, глюкагона, вазоактивного интестинального пептида, AII.

Предсердный натрийуретический пептид, оксид азота, эстрогены, аргинин—вазопрессин, соматостатин, повышенное потребление поваренной соли тормозят секрецию ренина. AII тормозит высвобождение ренина по механизму отрицательной обратной связи. Ангиотензиноген синтезируется в основном в печени, а также в головном мозге, миокарде и почках.

Он является субстратом для ренина, который отщепляет от N—концевого участка молекулы декапептид AI. A I вступает во взаимодействие с ферментами АПФ и химазой и другими, которые катализируют его превращение в AII и другие ангиотензиновые пептиды. А ПФ представляет собой цинкосодержащую дипептидиловую карбоксипептидазу, которая отщепляет две аминокислоты от N—концевого участка нескольких пептидов, в том числе АI превращая его в AII и брадикинина.

АПФ катализирует инактивацию ангиотензина— 1—7 , обладающего сосудорасширяющим и антипролиферативным действием, и еще ряда соединений, в том числе АКТГ, релизинг—u фактора лютеинизирующего гормона, b—цепи инсулина, энкефалинов, и других. Хима з а катализирует превращение AI в AII в тканях, в частности в миокарде, в стенке артерий, в паренхиме почек. Существуют две фазы действия AII на сосуды — прессорная и депрессорная. Первая происходит за счет взаимодействия с АТ 1— ангиотензиновыми рецепторами, вторая — с АТ 2— рецепторами.

Депрессорная фаза усиливается при лечении блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Он взаимодействует с и АТ 1— и АТ 2— рецепторами. AIV может взаимодействовать с АТ 1— и АТ 2— рецепторами, а также с АТ 4— рецепторами в головном мозге, почках, надпочечниках, сосудах, кишечнике, предстательной железе, печени, сердце.

АТ 4— рецепторы способствуют улучшению мозгового кровообращения за счет действия AIV. В почках AIV через эти рецепторы способствует регуляции кровотока и функции эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и мезангиальных клеток [6]. А— 1—7 оказывает выраженное стимулирующее действие на секрецию аргинин—вазопрессина, как и AII.

Но, в отличие от последнего, А—1—7 не обладает вазоконстрикторным действием. При системном введении А—1—7 вызывает двухфазные изменения АД — кратковременное повышение АД и последующее длительное гипотензивное действие.

Гипотензивное действие А— 1—7 , вероятно, опосредуется вазодилатирующими простагландинами — ПгE 2 и простациклином. Почечное сосудистое сопротивление снижается под действием А— 1—7. Он оказываетнатрийуретичесоке, антипролиферативное, и коронарорасширяющее действие. Вазодилатирующее и натрийуретическое действие А— 1—7 , опосредованное простагландинами, кининами, оксидом азота, объясняется его влиянием на неидентифицированные АТ х —рецепторы.

Альдостерон синтезируется в митохондриях клеток клубочкового слоя коры надпочечников. Альдостерон регулирует объем внеклеточной жидкости, гомеостаз калия и натрия. Он действует в поляризованных эпителиальных клетках в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках нефронов, толстой кишке, потовых и слюнных железах. В почках альдостерон стимулирует работу натриевого насоса, осуществляющего активную канальцевую реабсорбцию ионов натрия и воды и секрецию ионов калия.

Повышение содержания альдостерона в плазме крови способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышению синтеза коллагена в сердце и стенке артерий и является причиной развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза при ХСН.

Альдостерон вызывает дисфункцию барорецепторных механизмов регуляции АД и потенцирует прессорное действие НА. Альдостерон увеличивает плотность АТ 1— ангиотензиновых рецепторов в сердечно—сосудистой системе и усиливает эффекты, связанные с активацией РАС. Она оказывает в основном сосудорасширяющее и натрийуретическое действие. В состав этой системы входят кининогены, плазменный и тканевые калликреины, брадикинин, В—брадикининовые рецепторы.

Под действием калликреинов из кининогенов образуются кинины, действие которых опосредуется В—брадикининовыми рецепторами В 1 и В 2. Брадикинин — главный эффекторный пептид ККС. Брадикининовые рецепторы опосредуют сокращение или расслабление гладкой мускулатуры, синтез коллагена, повышение сосудистой проницаемости, кардиопротективное действие, цитопротективное действие, новообразование капилляров, стимуляцию высвобождения оксида азота, усиление фибринолитической активности крови, торможение высвобождения НА из окончаний симпатических нервных волокон, секреции катехоламинов из надпочечников, стимуляцию чувствительных нервных волокон, транспорт электролитов в кишечнике и натрийурез.

Терапия АГ Цель лечения АГ заключается в максимальном снижении общего риска сердечно—сосудистых осложнений и смертности, что предполагает не только коррекцию уровня АД, но и устранение факторов риска и уменьшение степени поражения органов—мишеней. Рекомендуется стремиться к стабилизации АД в диапазоне оптимальных или нормальных показателей.

У пациентов молодого и среднего возраста и больных сахарным диабетом показатели АД не должны превышать оптимальный уровень. Современные возможности фармакотерапии АГ велики и арсенал лекарственных средств, использующихся для их лечения постоянно расширяется.

В настоящее время есть возможность дифференцированного подхода к патогенетической терапии АГ, с учетом факторов риска, возраста больных и особенностей клинического течения. Терапия включает в себя медикаментозные и немедикаментозные способы воздействия. Немедикаментозную терапию следует рекомендовать всем больным АГ, независимо от степени АГ и применения медикаментозных средств. Она включает в себя отказ от курения, снижение избыточной массы тела, уменьшение потребления поваренной соли, алкоголя, комплексную коррекцию диеты, увеличениефизической активности.

При плановой гипотензивной терапии рекомендуется назначать препараты длительного действия для достижения 24—часового эффекта при однократном приеме, с достаточным гипотензивным эффектом, протективным влиянием на органы—мишени и минимальными побочными эффектами.

Этим требованиям отвечает ряд современных препаратов, актуальных при лечении АГ. Основные группы препаратов, применяющиеся для лечения АГ: диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы АТ 1— рецепторов, b—адреноблокаторы, антагонисты кальция, a—адреноблокаторы. По своему значению при патогенетической терапии АГ, большое значение имеют блокаторы АТ 1 — рецепторов.

Блокаторы АТ 1— ангиотензиновых рецепторов — группа препаратов, позволяющих осуществить новый подход к уменьшению избыточной активности РАС при АГ. Эти препараты обладают преимуществами перед ингибиторами АПФ, которые подавляют синтез АII, образовавшийся только под действием этого фермента, однако, как было сказано выше, существуют пути образования AII в тканях без участия АПФ.

Кроме того, за счет большей специфичности и селективности действия, они не вызывают характерных для ингибиторов АПФ побочных эффектов кашель, ангионевротический отек. Существуют селективные и неселективные блокаторы АТ рецепторов, в зависимости от их действия на различные виды рецепторов А. В клинической практике используются селективные блокаторы непептидной природы длительного действия, эффективные при приеме внутрь.

Ряд препаратов из данной группы обладают самостоятельной фармакологической активностью вальсартан, ирбезартан , другие приобретают активность только после ряда превращений в печени, образуя метаболиты лозартан, тазозартан. По химической структуре препараты делятся на четыре основные группы: 1 бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбезартан, кандезартан и др.

Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов АТ 1 — ангиотензиновых рецепторов Существует прямой и косвенные механизмы действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Прямой механизм проявляется ослаблением эффектов AII и AIII за счет блокады АТ 1— рецепторов: происходит уменьшение артериальной вазоконстрикции, снижение гидравлического давления в почечных клубочках.

Уменьшается секреция альдостерона, аргинин—вазопрессина, эндотелина—1 и НА, обладающих сосудосуживающим и антинатрийуретическим действием. При длительном применении препаратов ослабевают пролиферативные эффекты АII, альдостерона, аргинин—вазопрессина, эндотелина—1, норадреналина в отношении кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток ГМК сосудистой стенки, фибробластов, мезангиальных клеток.

При блокаде АТ 1— рецепторов , эти пептиды вызывают дополнительную стимуляцию АТ 2 —, АТ 3 —, АТ 4 — и АТ х —рецепторов, способствуя, таким образом, артериальной вазодилатациии, натрийурезу, антипролиферативному действию в том числе торможению гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов , регенерации тканей нейронов.

Стимуляция АТ 2 —рецепторов в почечных клубочках приводит к увеличению эффективного почечного плазмотока. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов проникают через гемато—энцефалический барьер и тормозят активность пресинаптических—рецепторов симпатических нейронов, регулирующих высвобождение НА в синаптическую щель, по механизму положительной обратной связи. В условиях блокады АТ 1 —рецепторов, уменьшается высвобождения НА и стимуляция постсинаптических a 1 —адренорецепторов на мембранах нейронов и ГМК сосудистой стенки, что способствует центральным и периферическим симпатолитическим эффектам препаратов.

Все препараты данной группы блокируют постсинаптические ангиотензиновые рецепторы 1 типа на ГМК сосудистой стенки. Блокаторы рецепторов А обладают органопротективным действием , что связано с блокадой АТ 1 —рецепторов и стимуляцией АТ 2 — и АТ x ——рецепторов. Ренопротективное действие. Блокаторы АТ 1 —рецепторов стимулируют АТ 2 —рецепторы, опосредующие дилатацию афферентных артериол и торможение пролиферации ГМК, мезангиальных клеток и фибробластв. Выявлено значение блокаторов АТ 1 —рецепторов для замедления прогрессирования и предотвращения диабетической нефропатии у больных АГ и сахарным диабетом II типа.

Происходит снижение микроальбуминурии и нормализация экскреции белка [40]. Влияние на микроальбуминурию у больных сахарным диабетом II типа, АГ и дыхательной недостаточностью блокаторов АТ 1 —рецепторов сравнимо по эффективности с таковым ингибиторов АПФ, однако, отмечена лучшая переносимость блокаторов ангиотензиновых рецепторов из—за отсутствия у них такого побочного эффекта, как кашель [36].

Кардиопротективное действие. Это действие у них более выражено, чем у атенолола и сравнимо с эффективностью ингибиторов АПФ. Обратное развитие ГЛЖ при лечении блокаторами АТ 1 —рецепторов обусловлено прямым антипролиферативным действием на кардиомиоциты и фибробласты, а также снижением системного АД. Препараты данной группы также способствуют новообразованию капилляров [49]. Вазопротективное действие. Вазопротективное действия ингибиторов рецепторов А, связано с блокадой АТ 1 —рецепторов и стимуляцией АТ 2 — и АТ x —рецепторов, сопровождающейся активацией В 2 —брадикининовых рецепторов и повышенным образованием оксида азота и простагландинов.

Под влиянием препаратов данной группы происходит ослабление, имеющейся у больных АГ, сахарным диабетом и атеросклерозом дисфункции эндотелия, что проявляется уменьшением вазоконстрикции и увеличением вазодилатации. При назначении препаратов происходит торможение роста и пролиферации клеток эндотелия, ГМК и фибробластов в средней оболочке резистивных артерий, что приводит к уменьшению гипертрофии стенки сосудов и увеличению их просвета.

Блокаторы АТ 1 —рецепторов ослабляют атерогенные эффекты, опосредованные этими рецепторами.

В развитии артериальной гипертензии АГ основное значение придается активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системе РААС см. Ренин — фермент, образующийся в почке, воздействует на ангиотензиноген, приводя к образованию ангиотензина I. Ангиотензин I сам по себе может вызывать лишь незначительный спазм сосудов.

Однако активация ангиотензина I под действием ангиотензин-превращающего фермента АПФ приводит к образованию мощного вазоконстриктора — ангиотензина II. Кроме того, под действием ангиотензина II повышается секреция альдостерона, который, задерживая натрий и воду в организме, также способствует повышению артериального давления.

Пионерами в создании ингибиторов АПФ являются D. Cushman и M. Ondetti, которые в е годы прошлого века работали в Фармацевтическом научно-исследовательском институте компании Bristol-Myers Squibb. В настоящее время существует не менее 12 ингибиторов АПФ : беназеприл, каптоприл, квинаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл.

С практической точки зрения все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы: активные лекарственные формы и пролекарства. Несколько ингибиторов АПФ в том числе каптоприл и лизиноприл непосредственно обладают биологической активностью.

Другие являются неактивными веществами, или пролекарствами. Биотрансформация неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени и отчасти в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим тяжелые заболевания печени могут существенное снижать образование активных форм ингибиторов АПФ из пролекарств. Почечная экскреция — главный путь элиминаций обеих групп препаратов. У больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов АПФ, чем у больных с нормальной функцией почек.

Среди ингибиторов АПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью, например фозиноприл. Поэтому его применение при почечной недостаточности более безопасно. Основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус. Во-первых, воздействуя на РААС, они снижают активность вазоконстрикторных систем, во-вторых, потенцирующее влияние на калликреин-кининовую систему ККС способствует активации вазодилатирующих систем см.

Лечение систолической дисфункции левого желудочка независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений хронической сердечной недостаточности. Вторичная профилактика у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Лечение диабетической нефропатии. Ингибиторы АПФ, как правило, хорошо переносятся больными.

У больных гипертонической болезнью ингибиторы АПФ переносятся лучше, чем тиазидные диуретики, неселективные бета-адреноблокаторы и агонисты центральных альфа2-адренорецепторов. Частота побочных эффектов при лечении ингибиторами АПФ примерно такая же, как при лечении бета1-селективными блокаторами, антагонистами кальция, агонистами I1-имидазолиновых рецепторов, но несколько выше, чем при использовании блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов.

Из специфических побочных эффектов следует отметить развитие гипотонии обычно после приема первой дозы препарата , нарушение функции почек чаще у больных с явной или скрытой патологией почек , гиперкалиемию, кашель, ангионевротический отек.

К неспецифическим побочным эффектам ингибиторов АПФ относят нарушения вкусовых ощущений, лейкопению, кожные высыпания, диспепсические расстройства, а также единичные случаи повреждения почек и печени и развития анемии. Ингибиторы АПФ не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных средств при двусторонних стенозах почечных артерий, стенозе артерии единственной функционирующей почки, тяжелой почечной недостаточности, выраженной гиперкалиемии, во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов сухой кашель или ангионевротический отек в анамнезе.

Как и ингибиторы АПФ, блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов вызывают периферическую вазодилатацию и подавляют чрезмерную активацию РААС в кровяном русле и тканях у больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью. Более эффективно подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации РААС. Обладают большей специфичность действия. Лучше переносятся. Первый пептидный блокатор АТ-ангиотензиновых рецепторов — саралазин — был синтезирован D.

Pals и соавт. В г. Carini и J. Duncia показали, что одно из разнообразных производных имидазола — лозартан действует в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и эффективен при приеме внутрь. Так появился первый непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II, который, как показали дальнейшие исследования, обладает избирательностью в отношении АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов.

В начале и середине х годов прошлого века были синтезированы другие непептидные блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов: валсартан диован , ирбезартан, кандезартан, тельмизартан, эпрозартан. Прямой механизм связан с непосредственным ослаблением эффектов ангиотензина II в результате блокады АТ 1 -рецепторов.

Косвенный механизм обусловлен дополнительной стимуляцией АТ 2 -рецепторов, что усиливает протективное действие на почки, сердце, сосуды. В свою очередь артериальная гипертензия является одним из важнейших факторов прогрессирования поражения почек при гипертонической болезни и в особенности при диабетической нефропатии и других болезнях почек.

Многие, если не все, неблагоприятные эффекты ангиотензина II на структуру и функцию почек опосредуются АТ 1 -ангиотензиновыми рецепторами. Это дает основание предполагать, что блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов так же, как и ингибиторы АПФ, оказывают ренопротективное действие. Различия в механизмах почечных эффектов АТ 1 -блокаторов и ингибиторов АПФ заключаются в том, что первые не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, а косвенным образом стимулируют АТ 2 -ангиотензиновые рецепторы, которые опосредуют дилатацию почечных артериол.

Обратное развитие гипертрофии левого желудочка при лечении обусловлено не только снижением системного артериального давления, но и прямым антипролиферативным действием блокаторов АТ 1 -ангиотензивых рецепторов на кардиомиоциты и фибробласты миокарда.

Лечение гипертонической болезни, а также реноваскулярной гипертензии и гипертензии, развивающей после трансплантации почки. Лечение хронической сердечной недостаточности, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или плохо переносятся. Лечение и вторичная профилактика диабетической нефропатии.

Характеристика отдельных блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов. Валсартан — высокоселективный блокатор АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов. Он более селективен, чем лозартан: в то время, как у лорзартана сродство к АТ 1 -рецепторам в раз выше, чем к АТ 2 -рецепторам, у валсартана этот показатель в 10 выше. Валсартан действует как неконкурентный антагонист ангиотензина II в отношении АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов.

В отличие от лозартана избыток ангиотензина II не может вытеснить валсартан из связи с АТ 1 -рецепторами. Валсартан сам по себе обладает фармакологической активностью; в отличие от лозартана у него нет активных метаболитов.

Период полужизни валсартана в плазме крови составляет в среднем 9 ч, что больше, чем у лозартана. Валсартан не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамину дигоксина, гидрохлортиазида, фуросемида, амлодипина, варфарина, глибенкламида и индометацина. Валсартан метаболизируется без участия цитохромных изоферментов P, поэтому ни ингибиторы, ни индукторы этих изоферментов не оказывают влияния на его фармакокинетику.

Антигипертензивный эффект валсартана проявляется в течение первой недели терапии и достигает своего максимума через 2—4 нед лечения. При недостаточной эффективности монотерапии валсартан можно комбинировать с другими антигипертензивными препаратами.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Почта :: редакция , webmaster.

Комментариев: 1

  1. Нет комментариев.